瑞顺生物RC1012注射液有望成为全球首个治疗r／r AML的异体免疫细胞药

免疫疗法在治愈晚期肿瘤上的突破性成就，彻底改变了目前临床肿瘤治疗的游戏规则。

以往的小分子药物（包括靶向药物）、大分子抗体药物等均是针对肿瘤细胞，考虑如何杀死肿瘤。而免疫疗法药物的作用机理是以恢复患者免疫细胞正常功能为核心，通过“正常化”的机体免疫系统去杀死血液与组织中的癌细胞，抑制肿瘤生长，增强机体免疫能力，在肿瘤治疗中显示出了巨大的治疗潜力。

随着美国FDA在2017年批准了两款CAR－T细胞治疗药物，细胞治疗关注度渐升，已经成为当下肿瘤治疗热门研究领域。

细胞免疫疗法按其细胞来源，可分为自体免疫细胞疗法和异体免疫细胞疗法两大类。目前国际上已经成药的细胞产品都是自体细胞产品，即提取患者自己的免疫细胞，经过体外加工处理后再回输给该患者。这种自体产品存在制备时间长（一般2－3周），制备工艺难以规范，成本高，不少病人由于自身细胞质量差，无法成功制备等缺陷。因此，异体免疫细胞产品的开发已成为目前国际上开发的热点。

DNT细胞属于过继细胞免疫疗法的一种。与自体免疫细胞产品不同，DNT细胞的制备原料来自健康捐赠者外周血，制备工艺成熟可控，体外扩增细胞量大，可提前制备后存储在－1９６℃液氮中保存，患者需要时即可使用。已完成的非注册临床试验结果表明，异体DNT细胞在临床上具有很好的安全性和有效性，DNT细胞输注患者后100多天患者DNT细胞数仍高于回输前水平。

瑞顺生物专注于研发以DNT细胞为核心技术平台的非基因编辑现货通用型免疫细胞产品系列，公司目前围绕着治疗血液和实体肿瘤，布局了8个产品管线，在研产品属国内外均未上市的I类新药。

其中，公司开发的异体DNT细胞产品RC1012注射液在2020年11月已获得中国国家药监局药品审评中心临床试验默示许可，拟开发适应症为复发难治急性髓系白血病。该产品来源于健康捐赠者，无需HLA（人类白细胞抗原）配型，有望成为首个治疗复发难治急性髓系白血病的全球创新异体免疫细胞药。

DNT细胞具备抗肿瘤、无移植物抗宿主病和宿主抗移植物三重优势

DNT细胞是指人外周血中正常存在的CD3＋CD4－CD8－的T细胞亚群，占T细胞总数1％－5％。 DNT细胞表面表达CD3分子和αβ－或γδ－T细胞受体（T Cell Receptor，TCR），其中80％以上为γδ T细胞，但不表达 CD4和CD8分子。

瑞顺生物创始人兼董事长杨黎明是加拿大多伦多大学医学院博士后，在免疫学领域有30年的从业经验，是DNT细胞技术的核心发明人之一。

经过20多年的基础、临床转化和临床研究，研究人员发现DNT细胞在肿瘤治疗方面具有其独特优势。据杨博士介绍，DNT细胞技术平台产品的优势主要体现在4个方面：

一是DNT细胞从健康捐赠者中提取，制备成本低，可建立标准化生产工艺，提前制备，避免了使用自体来源细胞进行细胞治疗存在的取材、规模化工艺生产、可及性等限制。同时异体DNT细胞产品不被患者的免疫细胞所识别排斥，不会引起宿主抗移植物反应。

二是DNT细胞与其它小分子药物和免疫检验点抑制剂抗体，如PD－1抗体联用，可以起到“1＋1＞2”的协同效果。单用PD－1治疗非小细胞肺癌的有效率仅20％左右，且需持续用药，而DNT细胞联合PD－1抗体治疗的有效率可达50％以上，可有效提高非小细胞肺癌疗效并降低治疗费用。瑞顺生物正在研发DNT＋PD－1的治疗方案，以提高治疗非小细胞肺癌的效果。

三是基于DNT细胞先天不引起GvHD的通用型特性，无需对其进行相关基因敲除，可直接引入CAR基因片段而实现通用型CAR－DNT系列产品的开发，极大地提高了开发效率并降低成本。瑞顺生物的首个CAR－DNT细胞管线已证明对CD19＋急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤具有强大、快速和持续的体外杀瘤作用，目前正在计划验证其在动物体内的安全性和药效、药代动力学特征。

四是DNT细胞可以进行基因编辑，进一步加强DNT细胞杀瘤活性，增强DNT细胞对实体瘤的浸润以清除肿瘤细胞。

基于DNT细胞的上述众多优势，瑞顺生物布局了8个研发管线，探索DNT细胞在血液肿瘤（复发难治急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤）和实体肿瘤（非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌和卵巢癌）等肿瘤中的治疗潜力。

有望成为全球首个治疗r／r AML的异体免疫细胞药

RC1012注射液是瑞顺生物的核心产品，该产品已于2020年11月获得中国国家药监局药品审评中心临床试验默示许可，拟开发适应症为复发难治急性髓系白血病，是目前国内首个被批准开展注册临床试验的异体免疫细胞产品。

化疗和骨髓移植是目前治疗复发难治急性髓系白血病（AML）的主要手段，但两种方法均存在毒性大和易复发等致命缺陷。70％的患者在化疗之后两年会复发，复发之后需要进行骨髓移植。但骨髓移植对患者的身体状况和年龄有着较高的要求，且很难找到合适的供者。即使成功移植骨髓，患者也需要终身使用免疫抑制剂，导致患者整体免疫功能下降，存在继发感染和肿瘤的风险。

RC1012注射液是中国首个无需 HLA 配型，来源于健康捐赠者的异体免疫细胞治疗药产品。该产品对复发难治急性髓性白血病患者原始细胞具有体外、体内杀瘤活性，多次回输增强杀瘤活性，且不会引发移植物抗宿主病和宿主抗移植物反应。

探索性临床试验结果表明，RC1012注射液具有很好的安全性和有效性。11例接受异基因造血干细胞移植后复发的急性髓性白血病患者使用RC1012注射液治疗后，所有患者无严重毒副反应，完全缓解率达54．4％（6／11），其中三位患者的完全缓解时间已超过12个月，其中最长的已超过17个月。

杨博士表示，RC1012注射液获批临床是DNT细胞产品研发的重要里程碑事件。“意味着我们已经走到黑暗隧道的尽头，看到了一缕阳光，相信瑞顺生物能够在DNT细胞赛道上走出一条康庄大道。”

接下来，瑞顺生物将快速推进RC1012注射液的临床试验工作，进一步验证该产品在注册临床试验中治疗复发难治急性髓系白血病的安全性和有效性。

依据目前所知的有关DNT细胞的杀瘤机制，DNT细胞对约90％的人体肿瘤都有治疗效果。随着人类寿命延长，肿瘤发病率增高的趋势，DNT细胞技术平台发展潜力无限。据此，瑞顺生物将以DNT细胞为平台，持续扩大适应症，造福更多患者。

瑞顺生物总经理赵松国表示，公司的愿景是以通用性免疫细胞为主，打造立足国内，面向全球市场的创新型现货通用型免疫细胞研发与生产企业。“预计到2023年，争取RC1012注射液能够在中国市场全球首发上市，成为全球首个治疗复发难治急性髓系白血病的异体免疫细胞治疗产品。此外，希望2023年有另外2个产品进入Ⅱ期临床，3个产品获批临床，进一步巩固公司的在免疫细胞市场的核心竞争力。”

作者：焦艳丽