基于三氟甲基酮亚胺及三氟重氮乙烷合成子的化学反应研究

【摘要】：三氟甲基化合物由于其特殊的理化性质在化学、医药、材料等领域发挥着越来越重要的作用，高效构建三氟甲基分子成为有机化学领域的一项重要课题。 手性三氟甲基化合物常用作手性试剂及活性药物的筛选，基于三氟甲基合成子的砌块化学转化是构建此类分子的重要策略。我们以合成抗艾滋病药物DPC961的类似物为导向，设计发展了环状三氟甲基酮亚胺的不对称双炔化及烯炔化反应研究。通过对配体、溶剂及温度等条件的优化，我们以氯霉胺衍生的氨基醇为配体，最高达97%的收率及96%的对映选择性实现了1,3-端联炔对三氟甲基酮亚胺的不对称炔化反应研究，产物经过简单的合成转化即可得到抗艾滋病药物的光学纯类似物，并对其生理活性进行了初步测试。以3,3'-位带有不同取代基的手性联二萘酚为配体，我们也实现了3-烯-1-端炔及1,3-端联炔对环状三氟甲基酮亚胺及三氟丙酮酸酯亚胺的不对称炔化反应研究，该方法具有良好的底物适用性，可以76–99%的收率及63–97%的对映选择性得到一系列含有季碳手性中心的三氟甲基炔丙胺类衍生物。 随后，我们研究了有机小分子催化的环状三氟甲基酮亚胺的不对称Strecker反应。以1mol%的金鸡纳碱衍生的双功能硫脲为催化剂，我们以最高达99%的收率及97%的对映选择性顺利得到了多种手性三氟甲基胺基腈类产物，并通过官能团转化成功合成了抗艾滋病药物DPC083。 三氟重氮乙烷是一种高活性的三氟甲基合成子，逐渐成为有效构筑三氟甲基环状化合物等的重要砌块。我们首先研究了三氟重氮乙烷与不同联烯的环化反应，在催化量的三乙胺条件下，可以51–92%的收率得到一系列三氟甲基吡唑化合物；通过控制反应条件，我们同时顺利得到了碳碳双键异构在环外的三氟甲基二氢吡唑衍生物，并对此反应的机理进行了初步研究。此外，我们发现了三氟重氮乙烷与芳基膦化合物反应生成的氮杂Wittig试剂膦腙化合物，并通过一锅反应分别实现了其与联烯酸酯及羰基化合物的串联反应，以50–95%的收率得到了一系列三氟甲基有机磷衍生物及三氟甲基腙亚胺衍生物，这一方法对多样性导向的三氟甲基砌块化学的发展具有一定的实际意义。 【关键词】：三氟甲基 不对称炔化 季碳手性中心 Strecker反应 三氟重氮乙烷 联烯 环加成 氮杂Wittig
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：O621.25
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-9
• 第一章 前言9-34
• 1.1 有机氟化学的发展与应用9-12
• 1.2 三氟甲基化学的反应研究12-33
• 1.2.1 基于三氟甲基试剂的化学反应研究13-22
• 1.2.1.1 C(sp~2)-CF_3键的构建14-19
• 1.2.1.2 C(sp)-CF_3键的构建19
• 1.2.1.3 C(sp~3)-CF_3键的构建19-22
• 1.2.2 基于三氟甲基合成子的转化反应研究22-33
• 1.2.2.1 三氟甲基醛及其衍生物23-25
• 1.2.2.2 三氟丙酮酸酯及其衍生物25-27
• 1.2.2.3 三氟甲基酮类衍生物27-29
• 1.2.2.4 三氟甲基酮亚胺类衍生物29-31
• 1.2.2.5 三氟烯烃类衍生物31-33
• 1.3 立题思想33-34
• 第二章 三氟甲基酮亚胺的不对称炔化反应研究34-112
• 2.1 研究背景34-36
• 2.1.1 1,3-端联炔及 3-烯-1-端炔的不对称加成反应研究34-35
• 2.1.2 课题提出35-36
• 2.2 1,3-端联炔对环状三氟甲基酮亚胺的不对称炔化反应研究36-43
• 2.2.1 反应条件的优化36-39
• 2.2.2 反应底物的扩展39-40
• 2.2.3 反应产物的合成转化40-43
• 2.3 3-烯-1-端炔对环状三氟甲基酮亚胺的不对称烯炔化反应研究43-49
• 2.3.1 反应条件的优化43-46
• 2.3.2 反应底物的扩展46-48
• 2.3.3 反应产物的合成转化48-49
• 2.4 1,3-端联炔对三氟丙酮酸酯酮亚胺的不对称炔化反应研究49-54
• 2.4.1 反应条件的优化49-51
• 2.4.2 反应底物的扩展51-53
• 2.4.3 反应产物的合成转化53-54
• 2.5 本章小结54-55
• 2.6 本章实验部分55-112
• 2.6.1 实验仪器与试剂55
• 2.6.2 底物及配体的合成55-60
• 2.6.3 1,3-端联炔对环状三氟甲基酮亚胺的不对称炔化反应60-84
• 2.6.4 3-烯-1-端炔对环状三氟甲基酮亚胺的不对称烯炔化反应84-101
• 2.6.5 1,3-端联炔对三氟丙酮酸酯亚胺的不对称炔化反应101-112
• 第三章 三氟甲基酮亚胺的不对称氰基化反应研究112-136
• 3.1 研究背景112-113
• 3.1.1 环状亚胺的不对称氰基化反应研究112-113
• 3.1.2 课题提出113
• 3.2 环状三氟甲基酮亚胺的不对称氰基化反应研究113-120
• 3.2.1 反应条件的优化113-116
• 3.2.2 反应底物的扩展116-117
• 3.2.3 反应产物的合成转化及 DPC-083 的制备117-120
• 3.3 本章小结120-121
• 3.4 本章实验部分121-136
• 3.4.1 实验仪器与试剂121-122
• 3.4.2 环状三氟甲基酮亚胺的不对称 Strecker 反应122-131
• 3.4.3 本章合成转化实验131-136
• 第四章 基于三氟重氮乙烷合成子的化学反应研究136-211
• 4.1 研究背景136-141
• 4.1.1 三氟重氮乙烷合成子参与的化学反应研究136-140
• 4.1.2 课题提出140-141
• 4.2 三氟重氮乙烷与联烯的环化反应研究141-149
• 4.2.1 反应条件的优化142-143
• 4.2.2 反应底物的扩展143-147
• 4.2.3 反应机理的研究等147-149
• 4.3 膦参与的三氟重氮乙烷化学反应研究149-161
• 4.3.1 反应条件的优化151-152
• 4.3.2 三氟重氮乙烷与膦及联烯串联反应底物扩展152-154
• 4.3.3 三氟重氮乙烷与膦及醛等氮杂 Wittig 反应底物扩展154-158
• 4.3.4 膦传递的三氟重氮乙烷与醛的烯基化反应研究158-161
• 4.4 本章小结161-162
• 4.5 本章实验部分162-211
• 4.5.1 实验仪器与试剂162
• 4.5.2 反应原料的合成162-164
• 4.5.3 三氟重氮乙烷与联烯的反应164-180
• 4.5.4 三氟重氮乙烷与不同芳基膦试剂的反应180-184
• 4.5.5 三氟重氮乙烷与膦及联烯的串联反应184-196
• 4.5.6 三氟重氮乙烷与膦及醛等的串联反应196-211
• 第五章 总结论211-214
• 参考文献214-226
• 附录 部分代表性化合物的 NMR 谱图226-244
• 在学期间发表的学术论文与研究成果244-246
• 致谢246

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