γ-分泌酶如何“系紧安全带”到达目的地？

由于γ－分泌酶在阿尔茨海默病中扮演着一个重要的角色，人们一直在研究和测试γ－分泌酶作为一个潜在的治疗靶点，但γ－分泌酶通过靶向超过100 种底物影响许多生理过程，它在体内的作用远比产生淀粉样蛋白广泛得多。

法兰德斯生物技术研究所官网7月22日消息

由比利时法兰德斯生物技术研究所（Flanders Institute for Biotechnology，VIB ）－天主教鲁汶大学（University of Leuven，KU Leuven）的Wim Annaert 领导的一个研究小组发现了γ－分泌酶的早期组合体，γ－分泌酶是一种蛋白质复合物，与包括阿尔茨海默病在内的许多细胞过程有关。在第一步中，形成两个二聚体亚复合物，它们独立地离开内质网，然后才组装成一个四亚基复合物。这种“扣紧”机制被认为可以防止过早组装和活动。这些新发现非常重要，因为γ－分泌酶是阿尔茨海默病和其他疾病的重要潜在治疗靶点。研究近日发表在《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）上。

研究于2021年7月22日发表在《Journal of Cell Biology》（最新影响因子：10．539）杂志上

一种与斑块形成有关的酶

γ－分泌酶是一种最广为人知的酶，它能切割淀粉样前体蛋白（APP），产生一种叫做β－淀粉样蛋白的小肽，是阿尔茨海默病患者大脑中斑块的主要成分。自从发现γ－分泌酶在疾病中的作用以来，人们一直在研究和测试它作为一个潜在的治疗靶点，但它在体内的作用远比产生淀粉样蛋白广泛得多。

我们现在知道γ－分泌酶是一个由四种成分组成的复合物，其中两种有多个同源物，导致复合物具有不同的亚细胞分布，为底物选择性提供了基础。所有四种γ－分泌酶成分都是跨膜蛋白，共转化插入内质网。但这四个亚基是如何在如此稳定的酶复合物中组装的，至今仍是未知。

在 γ－分泌酶组装中，二聚体在内质网中进行，并在内质网退出后形成完整的复合体

解剖装配线

VIB－KU Leuven脑与疾病研究中心的Annaert实验室专门研究膜运输，并有长期研究γ－分泌酶复合物的记录。通过结合生物化学和高分辨率成像，他们现在已经揭示了γ－分泌酶组装过程的早期步骤。

“为了解剖组装步骤，我们使用了加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的Randy Schekman（他获得了2013年的诺贝尔医学奖）开发的方法，我们在这方面进行了合作。这种方法揭示了四个亚基中的两个在内质网中形成二聚体，以这种方式防止单个亚基的过早分解，”Wim Annaert说，“这些二聚体只会在不久后完全组装成γ－分泌酶复合物，从内质网退出到它们向高尔基体复合物的转变之间。”

只有完全组装好的复合物才能通过高尔基体运输到它们的最终目的地，在不同的细胞隔间里。

有趣的是，在γ－分泌酶的高分辨率结构中，二聚体的组装特征仍然可见，这表明二聚体的组装有一个“扣合模型”：二聚体的一边充当“扣”，而另一边通过相互作用使整个复合物保持在合适的位置，起到带的作用。

Annaert说：“这种‘扣紧’机制可以防止基底的不及时处理。考虑到从发育过程到癌症和阿尔茨海默病，γ－分泌酶控制的底物和途径的广泛范围，对这一组装过程的精确调节允许对γ－分泌酶活性进行进一步的时空调节。”

这些见解是非常有价值的，因为复杂组装过程中的问题也可能对γ －分泌酶调控的许多生理和病理过程产生重大影响。

参考文献

Source：Flanders Institute for Biotechnology

Gamma－secretase ＇buckles up＇ to reach its destination

Reference：

Rosanne Wouters， Christine Michiels， Ragna Sannerud， Bertrand Kleizen， Katleen Dillen， Wendy Vermeire， Abril Escamilla Ayala， David Demedts， Randy Schekman， Wim Annaert． Assembly of γ－secretase occurs through stable dimers after exit from the endoplasmic reticulum． Journal of Cell Biology， 2021； 220 （9） DOI： 10．1083／jcb．201911104

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