PD－1单抗为何会在头颈癌适应症上出现互相矛盾的复杂局面？

头颈部肿瘤是一组高度侵袭的异质性肿瘤，是全球第六大常见的癌症类型。其中，90％的头颈部肿瘤是鳞状细胞癌。由于大众认知不足，头颈部肿瘤的危害性时常被忽略，致使70％－80％的患者在确诊时已是局部晚期或晚期，给治疗增加了难度且50％－60％的患者在两年内会出现复发，最终导致较差的预后和高死亡率。

根据国际研究机构的最新数据显示，2020年中国新增的头颈癌患者人数达到了14．2万，发病率仅次于排第八位的甲状腺癌且呈现稳定上升趋势，死亡人数接近7．5万。

PD－1单抗的出现为头颈癌带来了全新的治疗方式。2021年，欧迪沃（O药）的头颈癌适应症正式在国内获批。但同年，英国权威机构却不推荐O药用于头颈癌患者。

PD－1单抗为何会在头颈癌适应症上出现互相矛盾的复杂局面？在PD－1之后，又将由哪些靶点参与头颈癌的广阔市场？

手术、放化疗、EGFR靶向药：延长生命，但难以治愈

以往对于头颈癌的治疗主要依靠手术结合放化疗。但手术在头颈癌的治疗上，实施难度较高。一方面因为在部分细分癌种（典型的如鼻咽癌）中手术较难实施；另一方面，由于手术位置在患者头颈部，术后可能影响患者的容貌、语言甚至吞咽功能，严重影响患者生活质量。

相比于手术，放化疗手段在头颈癌治疗中的应用受限较少。但是考虑到患者常出现的复发和远端转移，放化疗只能在短期内控制病情进展，但无法让患者实现长期带瘤生存。

在传统治疗方式收效甚微的情况下，靶向治疗的出现为患者带来了新的治疗选择。2006年，美国FDA批准爱必妥（西妥昔单抗）与放疗联合（一线）或单药（标准治疗后）用于治疗非转移性头颈癌，2011年适应症又被拓展到与化疗药物联用治疗转移性头颈癌。就此西妥昔单抗成为了全球首个用于治疗头颈癌的靶向药物。

从临床数据上看，西妥昔单抗与标准治疗相比，可有效的延长患者生存期。在西妥昔单抗的EXTREME研究中，西妥昔单抗与化疗联用较单独使用化疗相比，患者的总生存期延长了近3个月。而在中国开展的进一步研究CHANGE－2中，与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合铂类化疗将患者的总生存期提高了2．2个月，并且客观缓解率（ORR）达到了50％。基于EXTREME和CHANGE－2研究的优秀结果，爱必妥在2020年也获得了我国的国家药监局批准，与铂类或氟尿嘧啶化疗联合，用于复发／转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗。

西妥昔单抗成为头颈癌患者的福音，关键在于其针对的靶点EGFR在头颈癌中广泛存在突变。但从另一方面讲，EGFR靶向药虽然总体有效率较高，但其疗效也只是优于化疗，无法“治愈”头颈癌。

PD－1单抗：疗效拔群但有效人群却很有限

在EGFR之后，头颈癌的新转机出现在了PD－1上。以PD－1单抗为首的免疫治疗几乎可以覆盖所有类型的肿瘤，头颈癌自然也是其关注的适应症之一。尽管FDA已经批准了PD－1用于治疗头颈癌，但总体缓解率较低。

2016年，K药和O药相继获批头颈癌适应症。首先是2016年8月，K药凭借KEYNOTE－012，一项多中心非随机1b期临床研究中纳入的头颈癌患者的治疗数据，获得了FDA的加速批准，用于含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。

在该项研究中，K药的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）并不算亮眼，分别只有16％和5％。但是在缓解患者的持续时间上，实现缓解的患者中，有82％缓解持续时间在6个月以上。再加上头颈癌本身对于新治疗方案的强烈需求，FDA选择将K药“提前放行”。

在随后进行的Ⅲ期临床研究Keynote－040中，K药基本延续了Ⅱ期临床时的表现。中位总生存期延长了1．5个月，12个月时的生存率达到37％，而对照组为26．5％。在总体接受治疗的群体上看，明显有效，但是突破性不够强。

在K药通过快速审批之后，O药的覆盖范围也很快跟上。2016年11月，O药也获批了与K药相同的适应症，含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌。但是O药并不是借助快速通道，而是凭借一项扎实的Ⅲ期临床试验（CheckMate－141）结果。

CheckMate141将受试者以2：1的比例随机分配到Opdivo治疗组（240例）和研究者选择疗法对照组（121例）中。2016年1月，该临床试验的独立数据监测委员会（DMC）在评估中期数据后认为，该临床研究已经达到了主要研究终点，并因此提前终止了该项临床试验。在该项研究中，O药组的死亡风险降低了30％，中位总生存期达到了7．5个月，相较于对照组的5．1个月，明显的延长了患者的存活时间。

在双双获批二线治疗后，PD－1单抗也进一步向一线治疗进军。2019年6月，FDA批准K药单药一线治疗PD－L1阳性，或者联合常规化疗一线治疗转移性或不可切除的复发性HNSCC；在国内，2020年12月，国家药监局官网上显示K药单药治疗PD－L1阳性的转移性或不可切除的复发性HNSCC状态已经更新为“审批完成－待制证”，标志着国内的头颈癌免疫治疗进入一线治疗序列。

另外如果已经使用了K药进行一线治疗，在二线阶段就不会再单独使用PD－1单抗。对于PD－1单抗不敏感的患者来说，在一线治疗无效之后，二线治疗还是只剩下标准治疗方案可以使用。也就是说，PD－1单抗的治疗顺位提前，同时代表着HNSCC的二线治疗再一次出现了缺位。

虽然PD－1单抗最终在头颈癌治疗上得到了监管部门的认可，但其研发进程却并非一帆风顺。

2017年7月，K药的坏消息传来。Keynote－040的中期结果中，相较化疗或西妥昔单抗，K药确实降低了18％的死亡率，但是并未能明显改善总生存期。所幸Keynote－040最终结果还是达到了临床终点，否则Keytruda可能会面临头颈癌适应症被撤销的窘境。

最新的坏消息在2021年1月，英国国家卫生与保健卓越研究所（NICE）发布建议，不推荐O药用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）成人患者。提出这一建议的关键原因在于，CheckMate141研究中，并没有对比O药与目前治疗头颈癌的最佳化疗药物多西紫杉醇之间的疗效差异。

无论是K药还是O药，最终展现出的事实都是，PD－1单抗对部分头颈癌患者确实有疗效，并且敏感的患者可以实现非常不错的治疗效果。但是对于不敏感的患者来说，PD－1单抗并未表现出显著优于化疗的临床价值。这就极大的削弱了PD－1单抗在头颈癌诊疗上的突破性地位。整体来说，PD－1单抗在头颈癌上对患者来说响应率不佳，仅有小部分患者延长了生存期。

PI3K抑制剂：有望成为头颈癌新突破

药物临床试验登记与信息公示平台上显示的头颈癌临床研究

据药物临床试验登记与信息公示平台显示，目前国内正在进行头颈癌注册临床研究的产品大概可以分为三类。第一类是表现出临床潜力的新靶点，以PI3K为主；第二类是已经明确在头颈癌中有效的两个核心靶点，EGFR和PD－（L）1；第三类就是其他一些仍在早期研发中的靶点。

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PI3K单抗：阿诺医药已进入Ⅲ期临床，或将补上PD－1治疗空缺

处于Ⅲ期临床研究的产品中，除了四款PD－（L）1单抗之外，只有阿诺医药的一款pan－PI3K抑制剂。考虑到PD－（L）1相关研究已经比较丰富，PI3K作为头颈癌治疗中的新靶点，给市场带来了巨大的空间。

如果从全球PI3K单抗的发展上看，已经有五款PI3K单抗获批上市，但适应症以血液瘤和乳腺癌为主，目前暂无获批头颈癌适应症的PI3K单抗产品，甚至正在重点突破头颈癌适应症的产品也为数不多。

正在国内进行头颈癌相关研究的PI3K抑制剂主要有两款，阿诺医药的Buparlisib和峻德生物的TL117。本文将以临床进展速度较快Buparlisib为例，探讨PI3K抑制剂在头颈癌中的临床价值。

Buparlisib最初由诺华研发。2018年7月，阿诺医药与诺华达成一项协议，获得了Buparlisib的全球独家开发、生产与销售权力。在此前诺华主导下进行的Ⅱ期临床研究BERIL－1中，Buparlisib联合紫杉醇表现出极高的临床价值。根据这项Ⅱ期临床研究发表的相关文献中提到的数据，实验组（Buparlisib＋紫杉醇）的客观缓解率（ORR）达到了39％，而对照组（安慰剂＋紫杉醇）则只有14％。同时实验组也以10．4个月的中位总生存期的数据，与对照组的6．5个月拉开了明显的差距。Buparlisib也凭借在Ⅱ期临床研究中的出色表现，获得了美国FDA授予的快速审批通道资格。

更令人惊喜的是，在动物模型中，Buparlisib显著抑制肿瘤生长，并在PD－1抑制剂难治性荷瘤小鼠中呈现剂量反应趋势。这意味着Buparlisib不但对于PD－1单抗不敏感的人群有效，甚至可能可以与PD－1单抗相互配合，形成合力，覆盖所有头颈癌人群。

在Ⅲ期临床研究方面，Buparlisib已于2018年12月和2020年7月，分别获得了美国FDA和我国NMPA的临床研究许可。而且FDA还同意阿诺医药在期中分析结果时，若客观缓解率（ORR）达到预设要求，即可提前提交NDA。这也意味着Buparlisib在头颈癌适应症上的研发进展可能将会进一步加速。

2021年4月15日，阿诺医药宣布Buparlisib联合紫杉醇用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的Ⅲ期临床研究已经在上海东方医院成功完成首例患者给药。此研究将在北美、欧洲及亚太的15个主要国家和地区中的150多家研究中心招募近500位头颈部鳞状细胞癌患者，入组标准包括曾接受过PD－1／PD－L1单药治疗，PD－1／PD－L1联用铂类化疗或按序列接受PD－1／PD－L1治疗和含铂类化疗（无论先后顺序）后出现疾病进展的患者。

这同时也意味着PI3K药物在头颈癌领域的首个大型Ⅲ期临床研究已正式开启，距离看到头颈癌领域的新机制治疗方案已经近在咫尺。

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EGFR、PD－（L）1：赛道拥挤且疗效有限

除了PI3K抑制剂值得关注之外，其他或在头颈癌上快速取得突破的产品，几乎都聚焦到了已经经过临床验证的靶点上。

首先在EGFR靶点，复宏汉霖已经进行了比较集中的布局，包括自研的新产品HLX07和西妥昔单抗的生物类似药产品JZB29。JZB29的研发路线比较目前研发的进展相对较慢，而HLX07在头颈癌治疗上则是选择了与PD－1联用。

除了复宏汉霖的两款产品之外，乐普生物的控股公司美雅珂生物也有一款EGFR靶点的ADC单抗，目前正在Ⅱ期临床研究中，但目前披露的信息有限。

PD－（L）1的产品就比较多了，默沙东的K药、神州细胞的SCT－I10A、罗氏的阿特珠单抗、正大天晴的TQB2450都已经进入了Ⅲ期临床阶段；Ⅱ期阶段还有君实生物的特瑞普利单抗、恒瑞医药的PD－L1＋TGFβ双抗SHR－1701、复宏汉霖的HLX10等也在向这一靶点布局。

头颈癌适应症对于拥挤的PD－（L）1单抗市场来说，目前仅有O药刚刚进入国内市场。因此无论是尚未获批的新产品，还是已经获批的头部产品，都还在向这一领域布局。但从以往的研发情况上看，PD－1单抗的研发屡次受阻，PD－L1单抗更是如此，2018年阿斯利康的PD－L1联合CTLA4的药物组合就在Ⅲ期临床中折戟，2020年辉瑞／默克的PD－L1单抗Avelumab的Ⅲ期临床研究也未能达到无进展生存期（PFS）的主要终点。

因此这些基于现有机制的头颈癌治疗新产品面对的，不论是与已获批上市还是在临床阶段的产品，PI3K抑制剂在头颈癌这一适应症上存在较大潜力。

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其他新机制产品：乏善可陈

其他的新基制产品本身数量不多且研究阶段也相对落后。不考虑利用了已知机制的联合用药和双抗的话，就只有润新生物的Na＋／K＋－ATP 酶抑制剂RX108和君实生物的BTLA单抗JS004，短期之内不会有太多突破产生。

总结来看，目前头颈癌治疗领域，以手术＋化疗的传统治疗方案仍是目前临床上使用的主流手段；EGFR靶点和PD－（L）1抑制剂正逐渐介入其中，但是前者效果欠佳，后者有效群体有限，临床上还有较大的治疗空缺。

从目前在研的药物上看，PI3K单抗已经披露的临床研究结果表现出较大的治疗潜力，尤其在PD－（L）1单抗无效的人群中，或有极佳的补位作用，为头颈癌治疗带来全新突破。

作者：郝翰