肠道微生物游戏王应用于肿瘤治疗吗？

文/陈根

随着医学科学的进步,免疫治疗、靶向治疗、介入、射频等癌症治疗方式不断涌现,为癌症患者提供了新的治疗途径。肿瘤的免疫治疗作为一种创新治疗方式已成为肿瘤治疗研究领域的一大热点,近年来,肿瘤免疫治疗在临床上大显身手,其中CD8+ T 细胞发挥着关键作用,它与患者的预后显著相关。

T细胞是白细胞的一部分,其中,CD4是在T细胞、巨噬细胞和单核细胞等特定免疫细胞上发现的一种蛋白质。CD4 T细胞被认为是“辅助”细胞,因为它们不能中和感染,而是触发人体对感染的反应。相应的,CD8 T细胞则是通过产生物质(抗体)来帮助抵抗病毒和其他外来入侵者,扮演着“杀手”细胞的角色。

CD8+T细胞的抗肿瘤功能高度依赖于两个关键因素:一是通过CD8+T细胞的分化;二是通过CD8+T细胞向肿瘤微环境(TME)的运输或转运,使CD8+T细胞浸润到肿瘤部位。由于CD8+ T 细胞发与患者的预后显著相关。因此很多研究开始探索如何提高肿瘤中CD8+T细胞的浸润,从而提高抗肿瘤免疫来治疗肿瘤。

近日,来自清华大学医学院的研究团队称,他们发现肠道菌群代谢产物丁酸盐能直接调节并增强CD8+T细胞的免疫应答,从而提高抗肿瘤药物的疗效。

事实上,在肿瘤治疗中,肠道菌群一直发挥着重要作用,比如,使用抗生素破坏了肠道菌群则会显著降低PD-L1抑制剂疗效;肠道菌群能够调节树突状细胞和CD4+ T细胞的免疫应答,增强免疫监视杀伤肿瘤,但肠道菌群是否可以直接调节肿瘤CD8+ T细胞的浸润及功能仍然未知。

研究的一开始,为了探索肠道菌群是否通过其代谢产物来影响抗肿瘤治疗效果,研究人员在小鼠服用复合抗生素2周后,皮下种瘤。对比发现,奥沙利铂对服用抗生素的小鼠疗效显著降低,而使用抗生素但同时口腔灌注肠道菌群代谢物则可部分恢复奥沙利铂的疗效。

也就是说,肠道菌群的代谢物确实可以影响肿瘤治疗效果。接下来,研究人员检测了不同小鼠的免疫应答情况,发现肠道菌群的代谢物可以直接调控CD8+T细胞功能,并且CD8+T细胞在肠道菌群调控抗肿瘤治疗中扮演不可缺少的角色。

此外,代谢组学分析显示小鼠服用抗生素后,肠道菌群代谢产物减少了四分之三。进一步体外筛选这些代谢物,在63种代谢物里发现丁酸盐最能够增强CD8+ T细胞的功能。

与此同时,研究人员在给抗生素处理过的荷瘤小鼠回输丁酸盐后发现,其也能够促进肿瘤中CD8+ T细胞的浸润与功能,并恢复奥沙利铂的疗效。有趣的是,单独使用丁酸盐没有抗肿瘤效果。这说明,丁酸盐在化疗引起的CD8+ T细胞的免疫应答中起到关键作用,从而提高了抗肿瘤效果。

肠道微生物在消化、调解人体免疫功能、抵御疾病以及生产人体必须的维生素方面都扮演着重要角色。现在看来,肠道微生物还将与肿瘤治疗有更多的联系,这一切仍待发现,并加以利用。