肿瘤与肿瘤微环境，争夺营养打击免疫

文／陈根

肿瘤微环境（TME）与肿瘤的发生密不可分。

显然，肿瘤的发生是一个及其复杂的生理和生化过程，而其微环境中存在多种非肿瘤细胞如癌相关的成纤维细胞（CAF）、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）、免疫细胞以及各种淋巴管、组织液和细胞因子等，这些成分可以维持肿瘤的生长同时也增加了肿瘤的异质性、适应性和转移性，最终导致肿瘤细胞朝着恶性肿瘤的方向发展。

肿瘤微环境能够用调节肿瘤细胞的生长已成为一个被公认的事实，其中，调节性 T 细胞（Treg）是肿瘤微环境的重要组成之一，具有免疫抑制特性的 CD4＋ T 细胞的独特亚型，对于维持免疫稳态和自我耐受、限制过度炎症和预防自身免疫至关重要。

Treg 通过抑制多种免疫细胞类型（包括 CD8＋ 和 CD4＋ 效应 T 细胞、NK细胞和树突状细胞）的活性来恢复炎症后的免疫稳态。然而，一个代谢物耗竭、缺氧和酸性的肿瘤微环境往往使得效应T细胞难以发挥其杀伤性功能。

因此，针对TME中代谢格局的改变、肿瘤内Treg细胞活性的增加以及对效应T细胞的失活之间的相关性，近日，来自美国匹兹堡大学的研究人员展开了研究，并将其成果发布在Nature杂志上。

研究表明，肿瘤细胞不仅可以通过剥夺效应T细胞的营养来避免被杀死，还可以通过给友军——Treg细胞供给食物来抗衡效应T细胞的杀伤作用。

此前的研究已经证明Treg细胞具有与效应T细胞不同的代谢特征，此次研究中，研究人员假设TME的代谢景观改变和肿瘤内Treg细胞活性增加是相关的。

实验显示，Treg细胞在正常和转化组织中的葡萄糖代谢中显示广泛的异质性，并且可以参与替代代谢途径以维持抑制功能和增殖。葡萄糖摄取与较差的抑制功能和长期不稳定性相关，并且高葡萄糖条件在体外损害Treg细胞的功能和稳定性。

相反，Treg细胞上调参与糖酵解副产物乳酸代谢的途径。Treg细胞可承受高乳酸条件，用乳酸处理可防止高葡萄糖条件的不稳定作用，产生增殖所必需的中间体。Treg细胞中乳酸转运蛋白MCT1的缺失揭示了乳酸摄取对于外周Treg细胞的功能是不必要的，但是需要肿瘤内，导致肿瘤生长减慢和对免疫疗法的响应增加。

也就是说，Treg细胞具有代谢灵活性：它们可以在TME中使用“替代”代谢物来维持其抑制特性。而肿瘤则不仅通过剥夺效应T细胞的营养物质，还通过代谢支持调节人群来避免破坏。

人类对抗肿瘤注定是场漫长的战争，但任何努力都为对抗癌症这条路增添了荣光。