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脂联蛋白通过STK11/LKB1介导的AMPK-ULK1通路诱导乳腺癌细胞自噬

来源:智能网
时间:2019-06-14 10:02:47
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脂联蛋白通过STK11/LKB1介导的AMPK-ULK1通路诱导乳腺癌细胞自噬01文章背景简介BACKGROUND INTRODUCTION乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一,威胁着

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文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一,威胁着全世界女性的健康。脂肪细胞是乳腺基质的主要成分,长期以来一直被认为是单纯的脂肪储存单位,而脂联蛋白是已知的唯一具有抗癌作用的脂肪细胞因子,是脂肪组织中分泌最丰富的的蛋白。低水平的脂联蛋白与包括乳腺癌在内的多种癌症的风险增加有关。脂联蛋白水平较低的女性,其乳腺癌具有更大的肿瘤体积、更高的肿瘤分级、更强的血管生成和转移的侵袭性表型。

自噬是细胞用来保持细胞完整性和基因组稳定性的重要机制。除了BECN1与人类癌症相关的报道之外,许多其他自噬相关调控序列的突变或缺失也与肿瘤相关。在分子水平上,自噬是由多个自噬相关(ATG)蛋白协同作用调控的,这些蛋白介导自噬体的形成、蛋白质和细胞器的固着、自噬体与溶酶体的融合以及底物的裂解。

2017年,美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院的Seung J. Chung等人在《AUTOPHAGY》(IF11.1,生物1区)发表了题为“ADIPOQ/adiponectin induces cytotoxic autophagy in breast cancer cells through STK11/LKB1-mediated activation of the AMPK-ULK1 axis ”文章。本文研究数据揭示了脂联蛋白诱导乳腺癌细胞自噬性死亡,并为STK11/LKB1-AMPK-ULK1通路在脂联蛋白介导的细胞毒性自噬中的整合作用提供了体内外证据。新出现的证据表明自噬参与了乳腺癌的抑制。

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所用到的主要方法

METHODS

1.TUNEL染色法

2.Western Blot

3.RT-PCR

4.XTT比色法

5.琼脂集落法

6.tandemmCherry-GFP-LC3B染色法

7.免疫印迹分析

8.ATP水平分析

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文章主要内容摘要

ABSTRACT

脂联蛋白是乳腺肿瘤微环境中脂肪细胞分泌的一种脂肪细胞因子,对癌细胞的生长具有负调控作用,因此脂联蛋白水平的升高与乳腺癌生长的降低有关。抑制自噬体形成,阻断BECN1/ Beclin1和ATG7的自噬体-溶酶体融合或基因敲除可有效抑制脂联素诱导的生长抑制和凋亡诱导。机制研究表明,脂联蛋白降低细胞内ATP水平,增加PRKAA1磷酸化导致ULK1活化。AMPK抑制会阻碍脂联蛋白诱导ULK1活化、LC3B 和SQSTM1/p62降解,而AMPK活化则会增强脂联蛋白的作用。此外,脂联蛋白介导的AMPK活化和自噬诱导受上游的激酶 STK11/LKB1调控,而肿瘤的分子分析也证实了体外机制研究结果,因此STK11/LKB1是脂联蛋白抗肿瘤功能的关键节点。此外,脂联蛋白也提高了化疗药物的疗效。脂联蛋白受体ADIPOR2、ADIPOQ和BECN1的高表达与乳腺癌化疗患者总体生存率的增加显著相关。总之,这些数据揭示了脂联蛋白会诱导乳腺癌细胞自噬性死亡,并为STK11/LKB1-AMPK-ULK1通路在脂联蛋白介导的细胞毒性自噬中的整合作用提供了体内外的证据。

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