博尔诚：全球首创基因甲基化胃癌早诊产品获批

“降低癌症死亡率不能依靠对中晚期癌症的各种新型药物治疗，而是靠早发现、早诊断、早治疗。”这是博尔诚首席技术官韩晓亮博士研究癌症治疗多年后，悟出的心得和实践智慧。

韩晓亮是北京协和医科大学的医学博士，美国加州大学医学院博士后，在生物医药领域有20多年经验。在美留学期间，韩博士创立了通过逆转录病毒靶向治疗乳腺癌的基因治疗方法。虽说这一技术疗效显著，但仍旧存在复发问题。“癌症很狡猾，只要有一个癌细胞没杀死，很快会卷土重来。早发现和早治疗才是提高治疗效果、降低死亡率的关键。”

于是，韩博士萌生了投身癌症早筛早诊领域的想法。1994年，他与合作伙伴一同在美创立了BioChain Institute，累计研发出逾5000款产品，为全球各大诊断公司和药企提供发现早期癌症诊断标志物的技术和产品，帮助其发现药物靶点，为全球首款基于EGFR基因突变的液态活检产品的开发提供核心原料和技术服务，产品销往世界各地。

在美创业多年，BioChain Institute团队积累了很多发现和诊断早期癌症的靶标、专有技术、产品和丰富的经验。2006年，核心团队回国创立博尔诚，专注于癌症等重大疾病早期发现和早期诊断产品的开发和产业化。

回国后，韩博士带领博尔诚团队参加了多项国家重点研发课题：2014年参加中美国家癌症中心联合肺癌和结直肠癌多中心筛查项目；2016年大肠癌、胃癌、食道癌产品入选国家“十三五”重点研发专项；2017 年肺癌产品入选国家“十三五”重点研发专项；2018 年肺癌产品入选国家“十三五”重点研发专项。

同时，博尔诚也在发展过程中获得了多个荣誉：2018年获得中国技术创业协会颁发的“科技创业贡献奖”；2019年RNF180胃癌检测产品获得中国医疗器械创新创业大赛二等奖；2019年，以“早期胃癌预警筛查系统成果转化及产业化”获得中关村逾千万元的产业化资助；2019年，以“食管癌早期诊断的全自动核酸处理－甲基化分析系统的临床研究”获得北京市科委数百万元科技创新资助；2020年，以“新型冠状病毒无症状潜在感染人群筛查和预防的可行性研究” 获得北京市经济技术开发区的数十万元资助。

经过10余年的发展，博尔诚已经成为国内可以实现癌症早发现、早诊断、早干预全链条产业化的开拓者和领导者，拥有NMPA文号产品数十款，创建了基于液体活检和基因甲基化原理早期发现癌症的技术和产业化平台，于2015年获得Septin9基因甲基化检测结直肠癌产品的注册文号，2020年获得RNF180基因甲基化检测胃癌产品的注册文号，2020年获得全自动基因甲基化处理仪器的注册文号等。Septin9肠癌检测产品于2015年获得国家创新产品特别审评“绿色通道”的资质，RNF180胃癌检测产品于2017年获得国家创新产品的资质。

旗下思博定？是中国第一款获得NMPA批准的早期发现大肠癌的产品，于2015年得到国家药监局的高度评价“国内首创，具有显著临床应用价值”，这款产品也是全世界第一款液体活检和基因甲基化的注册产品，用于早期发现结直肠癌，已经进入全国大部分三甲医院。同时，思博定？也是唯一同时获得CE、FDA、NMPA三大机构认证的结直肠癌血液筛查产品，被列入中美两国的筛查指南。

多年来，博尔诚始终在发力癌症早筛早诊市场，产品管线丰富。就在2020年4月29日，NMPA批准公司旗下早期发现胃癌的产品思博卫？（RNF180／Septin9基因甲基化检测试剂盒）的注册。思博卫？可方便、快速检出早期胃癌，临床试验证实，该产品检测胃癌的灵敏度为61．76％，特异性为85．07％，对早期胃癌的检出率比传统肿瘤标志物高5－10倍。

博尔诚自主开发的早期发现胃癌的产品思博卫？已经获得多项国家专利保护，正在不同的国家申请全球专利保护。围绕癌症早筛早诊产品系列和技术平台，博尔诚已经获得和申请了近百项专利。确保技术的国际国内领先和自主知识产权的充分保护。

基因甲基化检测成为超早期胃癌筛查利器

2019年，国家癌症中心发布最新一期全国癌症统计数据报告。报告显示，2015年，我国胃癌发病率为10．26％，发病率在各个癌种中居于第二位。《柳叶刀》发布的一份研究报告显示，中国是胃癌发生大国，2017年的病例数量约占东亚地区总数量的一半。

面对胃癌防治严峻形势，我国在胃癌筛查上下了大量功夫。2017年，国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）牵头制定了《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（2017年，上海）》，提出新型胃癌筛查评分系统。同时，国家也推出了城市癌症早诊早治项目、农村癌症早诊早治项目等，在人群众开展包括胃癌在内的多种癌症筛查。

但目前，我国胃癌筛查普及率仍然不尽人意，早期胃癌检出率不到10％。研究显示，胃癌早期患者的五年生存率可达到95％以上，而IV期患者通常在10％以下。早筛早诊是提高胃癌生存率的关键。

韩博士表示，我国胃癌筛查率低的症结在于胃癌筛查技术不成熟。传统的胃癌筛查技术包括血清学检查、影像检查和胃镜检查，这些筛查手段均存在一定局限性。其中，胃镜是目前筛查胃癌最重要的方法，早期胃癌筛查的准确率远高于血清学检查和影像检查。但作为一种侵入性检查，胃镜对医生的操作要求较高，且存在一定痛苦，导致患者依从性低。

“癌症筛查相当于在一个大草垛中找一根针，需要把每一根草都捋一遍才能找到，难度相当大。”韩博士这样形容，而基因甲基化就是找到那根针的利器。

近些年，基因甲基化检测作为筛查早期胃癌的新手段，受到了医学界关注。基因甲基化是基因化学修饰的一种形式，能够在不改变基因序列的前提下，改变遗传表现，可引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。

基因甲基化发生在癌症之前，是癌症发生的重要机制。也就是说，通过早期发现与胃癌相关的甲基化异常位点或表达谱，可以起到早期发现胃癌的作用。

博尔诚于2020年4月29日获批的胃癌筛查产品思博卫？就是一款甲基化检测试剂盒，通过荧光定量PCR方法无创检测人血浆中的甲基化的RNF180及Septin9基因，发现早期胃癌。

该产品拥有三大创新点：检测复合位点的筛选和优化组合的创新提高检测灵敏性；创新的液体活检技术通过血液检测来源于肿瘤的痕量游离DNA；创新的基因甲基化检测技术富集和检测代表早期癌症或癌前病变和癌症全程发展过程中的因果性指标。

据了解，该试剂盒检测胃癌的灵敏度为 61．76％，特异性为 85．07％，能方便的发现早期胃癌。

对各肿瘤标志物对样本各分期的阳性率进行统计，且与试剂盒的阳性率对比情况

韩博士谈到，思博卫？最大的亮点在于发现超早期胃癌。“思博卫？检测0期胃癌（高级别上皮内瘤变）的阳性率为40％，这是其他筛查方法无法企及的。”

2020年5月8日，国家药监局公开了“RNF180／Septin9基因甲基化检测试剂盒（PCR荧光探针法）（CSZ1900136）”的注册技术审评报告，报告中突出了一个创新的、有别于其它检测癌症产品的临床试验设计，就是针对该产品用于胃癌的筛查或机会性筛查设计了前瞻性临床试验，前瞻性临床试验中完全模拟胃癌的筛查或机会性筛查的应用场景，同时针对用于的胃癌的辅助诊断设计了回顾性临床试验作为参照对比。

报告中的前瞻性临床试验结果和回顾性临床试验结果相同，这说明了两个要点：1） 说明胃癌检测产品可以用于对未知患有胃癌的人群的筛查或机会性筛查，因为胃癌检测产品在未知患有胃癌的人群中和已知患有胃癌的人群中检测结果相同；2） 说明临床试验结果在未知患有胃癌的人群和已知患有胃癌的人群中具备很好的可重复性，证实了临床试验的结果可靠。

前瞻性临床试验还进一步证实该产品比传统肿瘤标志物在检测早期胃癌的灵敏性高5－10倍，支持胃癌检测产品用于对未知患有胃癌的人群的筛查或机会性筛查。国家药监局此次批准胃癌新产品也证实了基于血浆ctDNA甲基化的检测在肿瘤早筛领域是可行的，具有重大的应用前景。

所以，思博卫？的另一大的亮点是填补了国际和国内在胃癌筛查领域的空白，为党和国家号召进行“胃癌的机会性筛查”提供了技术和产品的保障。思博卫？获批，可有力推动胃癌筛查普及。

韩博士表示，接下来，博尔诚将与国内多位消化道癌症防治专家、各大体检中心、医院、医学实验室合作，推动思博卫？快速进入市场。

值得注意的是，基因甲基化检测操作较复杂，对医生要求高。针对这一问题，博尔诚研发了自动化检测设备，简化操作步骤，解放人力，让思博卫？更好下沉至基层，改变中国胃癌筛查普及率低的现状。

同时，博尔诚也在计划为阳性胃癌患者提供干预药物、生活习惯指导等服务，推动中国胃癌发生率和死亡率下降。

持续发力癌症早筛市场

在癌症早筛早诊领域深耕20余年，韩博士注意到，最近几年，癌症早筛领域备受关注，越来越多的企业开始布局这一领域，不少企业获得了数额不菲的融资。但总的来说，癌症早筛处于早期发展阶段，还存在着几大问题。

市场教育不成熟。目前，人们尚未系统建立起健康管理的意识，新事物被人们所认知、接受必然会经历一个过程，相信在政策、企业等各方的推动下，人们对逐渐认识到癌症筛查的必要性。

技术难度大。研发难度大提高了这一领域的准入门槛。需要企业有多年的技术积淀，具备早期发展肿瘤标志物的能力、才能成功研发出一款行之有效的癌症早筛产品。

监管问题。韩博士注意到，现在市场存在一些“重宣传、轻质量”的企业，希望有关部门能够加大监管力度，“不要让低质量产品扰乱市场，让消费者对这个行业失去信心。”

接下来，博尔诚会持续布局癌症筛查市场。产品管线中肺癌基因甲基化正在临床试验过程中，食管癌的基因甲基化检测试剂盒正在准备进入临床试验，早期发现肝癌、泛癌的产品等均在加速研发。

博尔诚在基因甲基化高通量测序的技术平台已经布局多年，目前已经开发出对十几种癌症同时早发现的基因甲基化高通量测序泛癌早诊产品。该产品的最大优势是可以同时发现多种癌症，劣势是成本高，依赖昂贵设备，不易于普及和下沉。博尔诚正在解决这一影响高通量测序产品用于癌症筛查的致命问题。

限于目前高通量测序成本高的共同缺憾，博尔诚首推的是基于实时PCR的癌症早筛早诊产品系列来引领和布局市场，实时PCR产品系列的突出优点是性价比高，可有效提高癌症早筛早诊依从性。即使将来基因甲基化高通量测序泛癌早诊产品的成本下降，性价比高和易于普及下沉的优势仍会让实时PCR产品系列占据相当大的市场份额。

另外，韩博士也表示，基因甲基化检测的潜力不仅仅局限于癌症筛查，也可用于筛查慢性病、老年疾病等。“基因甲基化检测的市场潜力相当大，未来，博尔诚会聚焦于心脑血管疾病、糖尿病等疾病，围绕居民健康管理需求，实现各类重大疾病早预防早发现。”

作者：焦艳丽